直義更迭２ヶ月後の１０月に鎌倉から入京した義詮が政務を執りはじめ、１２月には直義は出家して政務から引退した。しかしその頃の九州では、足利直冬の勢力が無視できないほどに大きくなっていた。
直義の失脚当時、直冬は長門探題として備後国にあって中国地方の計略にあたっていたが、それ以前からも師直に対して反感を抱いていたとされており、同年１０月には高党の軍勢に襲われて九州へと逃れたが、少弐頼尚の支援を得て勢力を盛り返し、観応元：正平５年（１３５０）１０月には逆に大宰府で挙兵するに至る。尊氏・師直らはこの直冬を鎮定するため、同年１０月２８日に軍勢を率いて京都を発向したのである。
しかしこの前々夜、直義の行方が知れなくなる。この直義の逐電は尊氏軍に不穏な影を落としたが、それでも尊氏らは進軍を続けて１１月１９日には備前国の福岡に到着、ここで天候の安定と軍勢の参集を待つために滞在することとなった。
そして１２月下旬、尊氏のもとに思いもよらぬ知らせが舞い込む。京都の留守を預かっていた義詮からの早馬で、逐電した直義が南朝に帰順し、その直義に率いられた大軍が京都に接近中だというのである。
直義は京都から逐電したのち、大和国を経て河内国の畠山国清に迎えられ、各地の武士に高師泰・師直兄弟追討の檄を飛ばすとともに南朝へ帰順を申し入れていた。これが１２月１３日に後村上天皇によって承認されたのである。
この知らせに備前国から軍勢を返してきた尊氏らは、観応２：正平６年（１３５１）１月１５日に桂川の手前で義詮と合流する。義詮は近江国の坂本付近に布陣した桃井直常と山城国石清水八幡宮の直義軍とに挟まれ、京都を放棄せざるを得ない状況に追い込まれていたのである。合流した尊氏らは四条河原に桃井軍を攻めて敗走させたが、戦いに勝ったにも関わらず、尊氏軍の中から直義の陣に鞍替えする者が続出したのである（観応２：正平６年の京都攻防戦）。
これでは勝負にならないとして尊氏らは丹波路から播磨国へ逃れ、反撃を企図するも２月１７日から翌日にかけての摂津国兵庫の打出浜において畠山国清・石塔頼房らの軍勢に迎撃され、出陣した５百騎のほとんどが降伏するか討死するかという屈辱的な敗北を喫した。このとき尊氏は自刃することまで考えたとも伝わる。
しかし、尊氏の方から申し入れた和議が２１日に成立し、師泰・師直兄弟の助命と出家ということで和睦したが、帰洛途次の２月２６日、師直ら高一族は上杉能憲（上杉重能の養子）の軍兵によって討ち取られた。この後の談合で高一族を討った上杉能憲の処遇については流罪ということで落着したが、当の尊氏にとって今回の抗争はあくまでも直義と師直によるもの、言わば家臣間の抗争でしかなく、自分自身が敗戦したとは思っていなかったようである。
この後、直義が義詮を補佐して政務を見るというかたちで幕府政治は再開されたが、尊氏父子と直義の反目は解消するどころか深まるばかりであった。７月下旬に至って尊氏と義詮がそれぞれ近江国と播磨国の鎮圧と称して出陣しているが、直義はこれを京都に残った自分を挟撃する作戦と読み取り、８月１日に自派の勢力の強い北陸へと脱出したのである。
その後、主に近江国で尊氏軍と直義軍は抗争に及ぶこととなり、１０月２日には近江国の興福寺で和睦交渉が持たれるも成立せず、一旦越前国に戻った直義は関東に向かい、１１月１５日に鎌倉へ入っている。
一方の尊氏は、直義討伐に専念するためと大儀名分を得て抗争を優位に展開させるため、既に直義との連携が解消されていた南朝への帰順を申し入れていた。これを認めて直義の追討を命ずる後村上天皇の綸旨が出されたのが１０月２４日、これに対して尊氏・義詮父子が請文を出したのが１１月３日、そしてその翌日に尊氏は京都の留守を義詮に託して関東へ向けて出陣したのである。
この尊氏・義詮父子の南朝帰順は直義を討つための便宜的なものであったが、尊氏父子は「観応」の元号を使うことを停止して南朝の「正平」を使用することで南朝方の立場を明らかにした。ここに両朝は南朝に統一されるとともに、北朝の崇光天皇と皇太弟・直仁親王は廃されることとなった。これを「正平の一統」と呼んでいる。
後顧の憂いをなくした尊氏軍と、これを迎え撃つ直義軍は駿河国薩タ（※）山で激突する。
はじめ、兵力に劣る尊氏は様子を見るために薩タ山に陣を取り、直義軍は５０万余騎ともいわれる大軍で薩タ山を包囲したが攻めきれず、膠着状態となったところへ尊氏方に下野国の宇都宮氏から３万余騎の軍勢が救援に駆けつけた。この宇都宮勢のおびただしい篝火の数に気圧された直義軍は敗走し、大勢は決した。１２月２７日のことであったという。
薩タ山での敗戦ののち、伊豆山に落ちのびた直義は尊氏との和睦交渉に臨み、翌正平７年（１３５２）１月５日にふたり揃って鎌倉入りしたが、この後に直義は監禁されることとなり、２月２６日に急死した。その死因は黄疸による病死とされているが、当時から尊氏による毒殺の疑いが持たれている。
また、この２月２６日という日は奇しくも前年に高師直が討たれた日であった。
のちに観応の擾乱と呼ばれることになったこの足利尊氏・直義兄弟の抗争は、直義の死をもって終結する。この兄弟相克は果たして尊氏が企図したものかどうかは推して知るしかないが、結果として相克の克服によって武家の支配者としての権力は尊氏、そして尊氏のあとを継ぐべき地位にあった義詮のもとへと集中するところとなり、新たな幕府政治の基礎が固められることになった。
その支配体制が完成し、将軍としての権力が更に高められて絶対的なものとなるのは義詮の次代・足利義満の時代になってからのことである。
※薩タの「タ」は「つちへん」に「垂」という字です