上野国新田荘の地頭・新田氏は、祖を辿れば、のちに室町将軍家となる足利氏と同族であるが、鎌倉時代末期の新田荘は大部分が北条得宗家の被官や北条氏系の寺院の所領となっており、それに加えて代々の惣領が所領を子弟に相続させるにあたって分割相続を繰り返したことなどもあって零細化し、相伝された僅かな所領や地頭職を土豪や寺院に売却するなどしてようやく生計を立てているという状況であった。
正慶元：元弘２年（１３３２）の冬、かつて討幕を企てた後醍醐天皇に応じた河内国の土豪・楠木正成が河内国千早城（上赤坂城）に再挙兵した際、新田氏惣領・新田義貞は鎌倉幕府の命を受けて赤坂城攻撃軍の一員として出征したが、その陣中で討幕を命じる後醍醐天皇の綸旨（実は後醍醐天皇の皇子・護良親王の発した偽綸旨）を受けた。
このときに義貞が挙兵を決意したかは不明であるが、正慶２：元弘３年（１３３３）３月頃に病と偽って帰国している。この前月の閏２月には後醍醐天皇が配流地の隠岐からの脱出に成功して伯耆国の土豪・名和長年に迎えられており、さらにその前月には播磨国にて赤松則村（円心）が討幕の行動を起こすなど討幕派の意気は上がり、時勢も討幕に傾きつつあった。
しかし、帰国した義貞を待っていたものは、幕府の有力被官による巨額の徴発であった。楠木正成の拠る千早城を落とせずにいた幕府はさらなる大軍を投入するとして、２人の徴税使を派遣して６万貫の天役を命じたのである。これに怒った義貞は徴税使の１人を討ち、１人を捕縛。この事件はその日のうちに鎌倉にまで伝わったといい、得宗（鎌倉北条氏の嫡流）・北条高時は新田氏追討を武蔵・上野国の御家人に下知した。この窮地に追い込まれた義貞が事態を打破するため挙兵に踏み切った、と見ることもできるのである。
同年５月８日、１５０騎ばかりの一族や家人を率いた義貞は新田荘の生品神社で鎌倉幕府追討の旗揚げと戦勝祈願をしたのち、鎌倉へと向けて進軍を開始する。その顔ぶれは、新田義貞・脇屋義助兄弟、大館宗氏とその子の幸氏・氏明・氏兼、堀口貞満・行義兄弟、ほかに岩松経家・里見義胤・江田光義・桃井尚義らであった。
この後の義貞の進軍経路には諸説あるが、まずは東山道を西進して上野国の政治的中心部・上野守護所に近い八幡荘を制圧したようである。また、この地点は越後・信濃国方面からの軍勢を集結させるのにも恰好の地で、この日の夜までには近国から馳せ参じた軍勢を加えて７千騎余の勢力になっている。
上野国の北条氏の拠点を叩き、越後の同族や諸国の軍勢と合流した新田軍は、翌９日に武蔵国へ進撃を開始した。
一方の幕府は、桜田貞国を大将、長崎高重・長崎孫四郎左衛門・加治二郎左衛門入道らを副将とする上野・武蔵国の軍勢をもって正面からの迎撃にあたらせ、上総・下総国の軍勢を率いた金沢貞将は新田軍の背後を衝くために下総国下河辺荘へと向かった。
１０日には両軍が武蔵国の中心部を流れる入間川を隔てて対峙し、１１日には新田軍が入間川を越えて小手指原に進み、ここで両軍が激突した。両軍ともに激しく戦って新田軍３百余騎、幕府軍５百余騎が討たれたが決着せず、夕刻には双方ともに兵馬を収めて新田軍が３里ほど後退して入間川に、幕府軍は久米川に陣を取ったが、新田軍が翌１２日の早朝より久米川畔に押し寄せて幕府軍を破り、敗れた幕府軍は武蔵国府まで落ちていった。
また、この頃に足利尊氏の嫡子・千寿王丸（のちの足利義詮）を旗頭とする軍勢が兵を挙げている。千寿王丸は尊氏が隠岐から脱出した後醍醐天皇を鎮圧するために出征するに際して人質として鎌倉に留め置かれていたが、５月２日に鎌倉大蔵谷の居宅を脱出したのちに新田義貞の鎌倉攻めに加わっており、その間の足取りは詳らかでないが、５月１２日に上野国世良田荘で挙兵し、間もなく新田軍に合流を果たしたものと思われる。この千寿王丸の軍勢は挙兵時は２百騎ほどでしかなかったが、時間の経過とともに足利・新田連合軍の威光に従う者が参集して数万騎とも称される大軍に膨れ上がっていくことになる。
幕府は１４日に北条泰家（高時の弟）の率いる大軍（１０万ともされるが不詳）を増援軍として北上させ、１５日未明にはこの軍勢と新田軍の戦端が多摩川畔の関戸・分倍河原にて開かれた。これまでの戦勝で勢いに乗ってきた新田軍であったが、連戦の疲れと兵力の差からこれを破ることができず、義貞は大きな打撃を被るまえにひとまず深兼まで兵を退かせた。一方の北条泰家は戦勝に油断し、新田軍を追撃しなかった。
しかしこの日の夜、三浦義勝が相模国人ら６千余騎を率いて新田軍に合流し、新手である自分たちが先陣を承ると申し出てきたのである。この三浦勢の来援に奮い立った新田軍は翌１６日の未明より再度分倍河原への行軍を開始し、軍勢を３手に分けて一斉に奇襲攻撃を仕掛け、混乱する幕府軍を散々に撃ち破って鎌倉へと敗走させたのである。