1941年（昭和16年）7月28日、日本軍は仏印南部への進駐を開始した。 これに対し、アメリカは在米日本資産凍結、対日石油禁輸などの制裁を発動した。 日本とアメリカは外交交渉を重ねたが、アメリカが提出したハル・ノートを最後通牒と受け取った日本は12月1日の御前会議で開戦を決定した。 12月8日のマレー半島上陸、真珠湾攻撃によりイギリス、アメリカなどの連合国と戦争状態に入った。（1）
開戦当初は優勢であったが、1942年（昭和17年）5月、珊瑚海海戦でアメリカ軍の反撃により、ポートモレスビー攻略に失敗、6月5日〜7日のミッドウェー海戦では航空母艦4隻を喪失して敗北、8月から始まったソロモン諸島方面での消耗戦により、次第に劣勢となっていった。
1943年（昭和18年）2月、日本軍はガダルカナル島から撤退した。 4月18日に、連合艦隊司令長官山本五十六海軍大将が、前線視察の途中、ブーゲンビル島上空で乗機を撃墜され戦死した。 5月にはアリューシャン列島のアッツ島にアメリカ軍が侵攻、守備隊が玉砕した。 戦局の悪化により、政府は10月に文科系大学生の徴兵猶予を停止、11月には明治神宮外苑などで出陣学徒壮行会が挙行された。
1941年（昭和16年）4月21日、加茂郡仁方町および広村を編入した。 これは海軍施設のある周辺町村を呉市に合併した上で、一元管理を目指す海軍が、半ば強引に進めたものであった。 当時、広村は単独市制を布くことを目指しており、この合併は戦後まで遺恨を残すこととなる。（2）
開戦の翌12月9日には亀山神社ほか市内6社において、敵国降伏戦捷祈願祭が執行され、11日には二河公園に約5万名を集めて、米英撃破呉市民大会が挙行された（3）。
この時期、交通事業の呉市による合併がすすみ、1942年（昭和17年）12月1日には芸南電軌を買収して呉市交通局が設立された。（4）
鉄道開業時より進められてきた新線建設は1940年（昭和15年）頃に原則中止され、資源開発および軍事輸送路線のみが建設された（5）。 また、輸送力増強のため1941年（昭和16年）7月16日には三等寝台車の連結が廃止され、食堂車連結列車も削減された（6）。 1942年（昭和17年）6月11日、完成した関門トンネル（単線）で試運転が実施された。 6月20日からは試運転をかねて貨物列車が運転され（正式開通は7月1日付）、11月15日からは旅客列車の運転が始まった（7）。
1943年（昭和18年）2月15日、陸運非常体制確立のため臨戦ダイヤが実施され、優等列車が大幅に削減された。 10月1日には、決戦ダイヤが実施され、急行列車の削減と速度低下、貨物列車の増発が行われた。 11月1日、鉄道省は逓信省と統合され、運輸通信省に改組された。（8）
1940年（昭和15年）末時点で、呉線の運転本数は、旅客列車85本（上り42本、下り43本）、貨物列車9本（上り4本、下り5本）の計94本（9）に達しており、単線の線路容量80本／日（10）を超過していた。 このような状況と呉線の重要性から複線化が決定した。 1941年（昭和16年）3月13日に小屋浦トンネル東口から工事が開始されたが、戦時中の物資・労力不足により中断された。（11）
図1に1942年（昭和17年）11月時点の呉線時刻表を示す（12）。 この時刻表は、関門トンネル開通に伴う時刻改正後のものである。 尚、この年の10月17日に24時制が実施された（6）ため、この時刻表から、適用されている。
呉−広島間には上り37本、下り38本が運転され、糸崎→竹原、忠海→三津内海（現・安浦）の区間列車も設定されていた。 気動車列車は、ガソリン統制令による気動車列車の削減のため全廃されている。 また、山陽線へは、呉から上り7本、下り9本の直通列車が、山陽線からは、呉へは上り7本、下り9本の直通列車が設定されている。 このうち、上り3本、下り5本が九州島内発着となっている。
図1 呉線時刻表 1942年（昭和17年）11月
東京−鹿児島間急行3/4列車は、東京-下関間急行7/8列車を鹿児島まで延長し、列車番号を特急「櫻」格下げの東京−鹿児島間急行と交換したものである。 この改正で、展望車の連結は廃止された。 編成から外された展望車は、長崎まで延長されたため、折返し運用の関係で客車編成が1組多く必要となった特別急行「富士」に転用された可能性がある。（13） また、三等寝台車連結廃止により、三等寝台車は編成から外されているが、一等寝台車および洋食堂車は健在である。
関門トンネル開通に伴い、普通列車も九州島内へ延長された。 237列車は京都−下関間101列車を鹿児島本線出水まで延長したもので、232列車は下関−京都間110列車を鹿児島発としたものである（6）。 101/110列車時代は三等寝台車および和食堂車を連結していたが、前述した三等寝台車の連結廃止と食堂車連結列車削減により、二等寝台車のみが連結されている。
図2に1943年（昭和18年）3月時点の呉線時刻表を示す（14）。
呉−広島間には上下36本が運転され、糸崎→竹原、忠海→三津内海（現・安浦）の区間列車も設定されていた。 また、山陽線へは、呉から上り7本、下り8本の直通列車が、山陽線からは、呉へは上り7本、下り9本の直通列車が設定されていた。
呉−広島間で上り1本、下り2本が削減されているが、運転時刻に大きな変化はない。 また、臨戦ダイヤ実施の影響か、東京−鹿児島間急行3/4列車の編成から、一等寝台車が外され、洋食堂車は和食堂車に変更されている。
図2 呉線時刻表1943年（昭和18年）3月
図3に1943年（昭和18年）10月時点の呉線時刻表を示す（15）。
呉−広島間は上下31本の運転となり、9:00〜15:00の昼間運転列車を中心に5往復が削減された。 また、呉線全通時から設定されていた忠海→三津内海（現・安浦）の区間列車も廃止された。 山陽線への直通列車は、呉から上り7本、下り8本の直通列車が、山陽線からは、呉へは上り7本、下り9本が設定されていた。
大きな変更は急行列車で、呉線全通以来設定されていた東京―鹿児島間急行3/4列車（1942年11月14日までは東京―下関間急行7/8列車）が山陽本線まわりの東京―下関間急行15/16列車となり、その代わりに東京―長崎間急行5/6列車が設定された（16）。 また、この改正で京都発着の普通列車編成から二等寝台車が外され、運転区間も下りは八代着、上りは佐世保発に変更されている。
図3 呉線時刻表1943年（昭和18年）10月
図4 5/6列車時刻表
本改正で設定された東京−長崎間急行5/6列車は、京阪神三都（京都、大阪、神戸）を早朝・深夜に発着するダイヤとなっていた（17）。 図4に5/6列車の関係する駅の発着時刻を示す（18）。 これで見ると分かるように下り5列車は京阪神三都を深夜に、上り6列車は早朝に発着していた。 それに対し呉・広島地区では下り5列車は8時台に、上り6列車は21時台に発着し、使い勝手が良い時刻となっていた。 これは呉が海軍の、広島が陸軍の重要拠点になっており、中央との往来を考慮したものと考えられる。 後年、特急「あさかぜ」が設定されたときに、京阪神三都を深夜に発着するダイヤとされ、大阪鉄道管理局が猛反発した。 このときは、京都−熊本・長崎間に急行列車が設定され、大阪鉄道管理局も折れた（19）。 急行5/6列車が設定されたのは戦時中のため、軍部の意向に逆らうことは出来なかったものと思われる。
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