尾張国の土豪・佐久間盛次の長子。母は柴田勝家の姉。幼名を理助。妻は奥山重定（佐久間弥太郎）の妹。玄蕃允。
剛勇をもって知られ、天正４年（１５７６）に加賀一向一揆が石山本願寺の檄に呼応して織田信長の武将・戸次（梁田）広正を大聖寺城に攻めたため急遽、盛政が鎮将となって平定戦の指揮を執ることとなったが、『鬼玄蕃』と猛将ぶりを謳われた盛政は、一揆の本拠・金沢御坊を陥れ、天正８年（１５８０）に加賀一国を領して尾山（金沢）城に入った。
上杉氏の武将で越中国松倉城主・河田長親の加賀侵攻を防ぎ、天正１０年（１５８２）の本能寺の変後、石動山衆徒の反乱を鎮定した。
天正１１年（１５８３）４月の賤ヶ岳の合戦では柴田勝家軍の先鋒となり、中川清秀の守る大岩山砦を抜いた。だが功を焦って進退の機を誤り、羽柴秀吉の軍勢に急襲されて大敗を喫し、捕えられた。この盛政の突出が全軍敗走の原因となったとされる。
同月２４日の勝家の敗死（北ノ庄城の戦い）後は秀吉の降誘を受けたが拒絶したため、大紋の小袖を着たまま京洛を引き廻され、５月１２日に山城国槙島で斬られ、六条河原に晒された。