山内上杉氏。第１１代関東管領・山内上杉憲定の嫡男。佐竹氏の家督を継いだ佐竹義憲の実兄。右京亮・安房守。上野・伊豆守護。
応永２２年（１４１５）５月１８日、鎌倉公方・足利持氏と不仲になって関東管領職を辞任した上杉禅秀の後任として第１３代の関東管領となった。
応永２３年（１４１６）の上杉禅秀の乱においては、１０月２日夜の禅秀勢の挙兵を受けて防戦を試みるも４日の鎌倉市街戦で敗れて相模国小田原、ついで叔父・上杉房方の守護領国である越後国へと逃げ落ちた。
幕府より禅秀勢の討伐を命じられた駿河守護・今川範政や越後守護・上杉房方らの軍勢によって攻められた禅秀が応永２４年（１４１７）１月１０日に自害すると鎌倉へ戻り、その後の３月３日には鎌倉の円覚寺正続院へ土地を寄進して、敵や味方を問わず禅秀の乱において死んだ者の菩提を弔っている。
同年４月２６日に関東管領職を辞して伊豆国の三島にて隠棲したが、閏５月２４日には鎌倉へ戻り、６月３０日には関東管領職に復帰した。この鎌倉帰参に際し、持氏より上野・伊豆国の闕所地（敗戦者から没収した土地）の領有を認められている。
応永２５年（１４１８）１月４日、嗣子なく没した。２７歳。法名は宗徳院心元海印。