織田家臣。尾張国春日郡比良の土豪・佐々木盛政（成宗）の二男として生まれる。通称は内蔵助。陸奥守。
織田信長に仕えて、永禄５年（１５６２）に美濃国に出陣以来、戦功めざましいものがあった。永禄１０年（１５６７）には黒母衣衆の筆頭となって活躍。
永禄１２年（１５６９）の伊勢国北畠氏との戦いや天正元年（１５７３）の越前朝倉征伐、天正３年（１５７５）の越前一向一揆鎮定などに勲功があった。
その功で越前国府中３万３千余石を領治し、前田利家・不破光治と共に柴田勝家の与力大名として領国目付役となった。
天正９年（１５８１）に上杉家と戦い、越中一国を領して富山城主となる。
天正１０年（１５８２）の本能寺の変で織田信長が弑され、家中が羽柴秀吉派と柴田勝家派に分かれると、勝家方についた。成政は徹底した秀吉嫌いで、思慮も深くなく、政治情勢を見極めて行動するという器用さに欠けていたという。
天正１１年（１５８３）の賤ヶ岳の合戦ののちに秀吉に服属するが、１２年（１５８４）の小牧・長久手の合戦において徳川家康に呼応、再び羽柴秀吉と敵対したため、天正１３年（１５８５）に秀吉勢の攻撃を受けて（越中征伐）降伏した。
天正１５年（１５８７）の九州征伐後、秀吉に許されて肥後国隈本（熊本）城に転封させられるも、領内の国人領主層の一揆を鎮圧できなかったという理由で天正１６年（１５８８）閏５月１４日、摂津国尼崎に呼び寄せられ、羽柴秀吉の命で切腹させられた。５０歳。法号は成政寺庭月洞閑。天文４年（１５３５）生れの５４歳とする説もある。
また、佐々・徳川両氏の連携策を説くために強行した、厳冬の日本アルプス越えは有名。