肥前国龍造寺氏の重臣。天文７年（１５３８）３月１３日、肥前国佐賀郡本荘村に生まれる。龍造寺家臣・鍋島清房の二男。母は龍造寺家純の娘。幼名は彦法師。信安・信真・信昌・信生とも称す。飛騨守・加賀守。
母方の従兄弟にあたる龍造寺隆信に仕え、大友氏との度重なる合戦において武勇を発揮した名臣。
天文９年（１５４０）、肥前国小城郡の千葉氏が少弐氏と和睦するに際して龍造寺氏とも連携することになり、天文１０年（１５４１）に千葉胤連の養子となった。
天文２０年（１５５１）に実家に召還されて龍造寺氏に仕え、天文２２年（１５５３）１０月の小田政光攻めが初陣。
弘治２年（１５５６）春、父・清房に隆信の母（慶誾尼）が再嫁したことにより、主君の隆信と義兄弟となる。これは直茂の資質を見抜いた慶誾尼が、隆信と直茂の結びつきを深め、龍造寺氏の強化を図るための方策であったという。
永禄１２年（１５６９）の大友宗麟による佐嘉（佐賀）城攻めに際しては抗戦を主張、善戦して和議をもたらした（佐嘉城の戦い：その１）。元亀元年（１５７０）８月には、佐嘉城を攻めるために今山に布陣した大友軍の将・大友親貞に夜襲をかけ、これを壊滅させる活躍を見せる（佐嘉城の戦い：その２、今山の合戦）。
天正８年（１５８０）より龍造寺政家が隆信より家督を譲られて龍造寺氏の当主となるが、これをよく補佐して領国経営に優れた手腕を見せた。
天正１２年（１５８４）に肥前国島原で隆信が戦死（沖田畷の合戦）すると政家が名実ともに龍造寺氏当主となるが、政家は病身のために国政を執ることができず、子の高房も幼かったために直茂が国事を代行することとなり、実質的に龍造寺氏の実権を掌握した。
天正１５年（１５８７）の九州征伐には龍造寺政家の名代として羽柴秀吉の旗下に参じ、征伐軍の先鋒として戦功を挙げた。龍造寺氏は肥前国にて７郡を安堵され、直茂自身も神埼郡のうちで４万４千５百石の知行を受けた。
天正１８年（１５９０）３月に病身を理由に政家が隠退すると、慶誾尼や重臣一同の支持を受け、秀吉からも龍造寺氏の采配を許されて、実質的な肥前国の太守となる。秀吉の信頼も厚く、長崎奉行も務めた。
文禄の役では、加藤清正とともに朝鮮王子を捕虜とするなどの功績を挙げた。この陣中における直茂について加藤清正は「自分の生涯においてこれほどやりやすい戦はなかった。すべて直茂のおかげで、武功に逸って先陣を争うこともなく、軍律を固く守って協力してくれた」と絶賛している。
慶長の役においても渡海した。
慶長３年（１５９８）８月の秀吉の没後は時勢を読んでいち早く徳川家康にも誼を通じ、領国の安泰を図った。
慶長５年（１６００）の関ヶ原の役のときは肥前国に在り、東軍の勝利を知ると筑後国に兵を出して、西軍方の毛利秀包の籠もる久留米城を攻め取り、ついで立花宗茂の居城である柳河城をも攻め落とした。
慶長１２年（１６０７）、龍造寺政家・高房父子が相次いで死去したために龍造寺氏の本宗家は断絶となるが、慶長１８年（１６１３）には幕府の裁定によって直茂の嫡男・鍋島勝茂への継承が正式に認められ、名実ともに鍋島氏による支配が確立することになる。直茂はそののちに致仕するが、なおも後見の地位にあって領国統治を補佐した。
元和４年（１６１８）６月３日、佐賀城にて病死。享年８１。法名は日峯宗智大居士。その生前の言行は藩士・山本常朝が語り残し、武士道の修養書『葉隠』の典籍となった。