毛利隆元の嫡子。母は大内義隆の養女（内藤興盛の娘）。毛利元就の孫にあたる。幼名は幸鶴丸。通称は少輔太郎。従三位・右衛門督・右馬頭・侍従・参議・権中納言。
天文２２年（１５５３）１月２２日、安芸国高田郡郡山城で出生。永禄６年（１５６３）８月４日に父・隆元が安芸国佐々部で急死したため１１歳で毛利氏の家督を継ぎ、祖父・元就の後見を受けた。
永禄８年（１５６５）に元服、将軍・足利義輝の一字を受けて輝元と名乗る。同年春、尼子氏との持久戦が続く月山富田城に参陣、翌年（１５６６）１１月には尼子義久を降した（月山富田城の戦い：その２）。
永禄１１年（１５６８）、重臣・宍戸隆家の三女を娶る。
元亀２年（１５７１）の元就没後は叔父である吉川元春・小早川隆景の補佐を受け、中国地方全域にその勢力を拡大した。
天正５年（１５７７）以降、侵攻を企てる織田家の武将・羽柴秀吉と中国地方の各地で干戈を交えたが、天正１０年（１５８２）６月、本能寺の変が起こったことにより、備中国高松城下で停戦、講和。この講和が結ばれるに際して輝元は激しい拒否の姿勢を見せたが、小早川隆景らの説得を容れて、これを受諾したという。
天正１２年（１５８４）頃から秀吉に服属し、天正１３年（１５８５）の四国征伐、天正１５年（１５８７）の九州征伐にも出兵。
天正１６年（１５８８）、従四位下・侍従に叙任、羽柴の姓を許された。
天正１７年（１５８９）に佐伯郡五箇庄（広島）に広島城の築城を開始し、慶長１９年（１５９１）１月に父祖伝来の吉田郡山城から広島城へと居城を移した。
天正１８年（１５９０）の小田原征伐にも出陣、翌１９年３月に安芸・長門・周防・石見その他中国地方１０ヶ国、１２０万石を安堵された。
文禄・慶長の役では大将として出動して主力を担い、慶長３年（１５９８）に五大老のひとりとなる。
慶長５年（１６００）の関ヶ原の役では輝元自身が直接参戦することはなかったが、家臣の（安国寺）恵瓊に説かれて西軍の盟主となり、大坂城に入城する。しかし西軍が敗戦したことにより同年１０月、周防・長門２国の２９万余石に減封された。こののち入道して幻庵宗瑞と号して隠居し、家督を長男・秀就に譲るが、依然として国政は輝元が執った。
慶長８年（１６０３）、京都伏見から帰国して周防国山口に入り、翌９年（１６０４）、長門国阿武郡萩指月山に築城して移った。
寛永２年（１６２５）４月２７日、萩の四本松邸で死去。７３歳。法号は雲巌宗瑞天樹院。墓所は萩市堀内の天樹院跡。