戦国期において、本願寺教団の教義が著しく浸透した国には、ほぼ例外なく一向一揆が起こった。真宗本願寺派の第８代法主・蓮如は巨大教団の構築を通して宗教界の専制君主となったのみならず、一向一揆という武力が派生したのである。
一向一揆とは、一向宗（浄土真宗）の門徒らが武家などの搾取層に対して起こす、武力を伴った叛乱である。門徒自体には農民層が多かったが、軍事面の指揮者として浪人武士や現役武士、さらには本願寺より坊官が派遣されたりと、信仰のもとに団結した爆発力は決して侮れるものではなかった。
蓮如より時代が下ると歴代の本願寺法主は一向一揆を抑制すべく動いたが、永禄年間後期頃より織田信長が台頭してくるに至って、その動きに変化を見せるようになる。信長は領内統治において本願寺に限らず、一切の宗教勢力の介入を好まず、一揆を徹底的に弾圧した。一揆勢の方も本願寺教団の勢力と組織力を後ろ楯に信長に抵抗した。はじめは規模の小さい小競り合いのようなものが、やがては武家組織対宗教組織という全面戦争へと突入していくことになる。
信長と本願寺第１１代法主・顕如の接触が始まったのは永禄１１年（１５６８）９月、信長が足利義昭を奉じて上洛した頃からである。信長は京周辺の平定を終えると、畿内と西国を結ぶ摂津国大坂の地に寺院を構える石山本願寺に明け渡しを迫る一方で５千貫の矢銭（軍事後援金。米１万石相当か）を課した。石山本願寺は寺院とはいえ、堅固な要害に守られた要塞に匹敵する城郭だったのである。信長の意図を知る顕如は矢銭の要求に応じたが、それで許す信長ではなかった。信長は宗教勢力との共存ではなく、あくまでも己の『天下布武』の傘下としてのみ宗教の存在を認める、という考えだった。
元亀元年（１５７０）７月、信長が朝倉氏や浅井氏との対決に謀殺されている隙を見て、かつて信長に京を追われた三好三人衆が１万３千の兵を率いて摂津国に侵入して顕如と気脈を通じ、野田・福島に砦を構築して再び反撃の姿勢を示した。この動きを知った信長は８月２０日に岐阜を発し、２３日には京都の本能寺に宿泊。２５日には淀川を越えて河内国枚方に出馬した。そして摂津国天王寺に進み、野田・福島を間近に包囲する態勢を整えた（野田・福島の合戦）。
信長が石山本願寺に近い天王寺に進出し、さらに天満から川口・海老江・神崎・上難波・下難波に陣を置くと本願寺側も平静ではいられなくなった。この織田勢の陣張りは本願寺包囲をも見据えた形でもあったのである。野田・福島の地が落ちれば、次に狙われるのは石山の地であろう。まさしく本願寺は危機に陥ったのである。信長にしてみれば石山本願寺の討滅をも視野に入れての出陣であったろうし、本願寺側としても、事態がこれほどまでに切迫していたために信長との対決を避けては通れなくなっていたのである。
信長と戦うことを決意した顕如は９月５日に紀伊国の門徒に出陣の触れを出し、翌６日には諸国の門徒にも徹底抗戦を促す檄を発した。顕如の発した檄は「信長に戦いを挑まぬ者は破門に処す」といった内容の厳しいもので、これを受けた諸国の門徒衆は一斉に蜂起し、のちのちまで信長を苦しめることになる。
本願寺自身の挙兵は９月１２日のことである。この日の夜半、石山本願寺の危急を知らせる早鐘が撞き鳴らされた。強大な宗教勢力がついに信長との全面戦争に踏み切ったのである。
この「本願寺挙兵」により、事態は急変する。それまで信長に反感を持っていた勢力同士が連携し、対抗するようになったのである。
本願寺挙兵直後の１６日には近江国の門徒衆に呼応した浅井・朝倉氏が本願寺と連絡を取りつつ、３万の兵を率いて近江国の坂本口まで進軍。そして１９日、京都に通じる道を扼する南近江の宇佐山城を攻めて織田信治・森可成を討ち、２１日には醍醐・山科近辺にまで侵攻してきた。これを知った信長は２３日、摂津国の戦線から兵を退いて京都へと戻り、今度は比叡山に上った浅井・朝倉軍と戦う戦略に切り替え、「志賀の陣」へと移行することとなる。
こうして畿内での戦線は膠着状態となったが、戦線の拡大は止まらない。伊勢国では顕如の檄を受けて蜂起した長島の一向一揆勢が尾張国小木江城を攻め、１１月２１日には信長の弟・信興を滅ぼした（小木江城の戦い）。そんな状況にあっても信長は志賀の陣で身動きが取れず、弟を見殺しにするよりほかになかったのである。
これら一連の「反信長」勢力の攻勢に窮した信長は、朝廷や将軍を動かして本願寺および浅井・朝倉との講和にこぎつけた。これ以後の信長は各勢力との同時対決を避け、各個撃破の戦略を取るようになる。
その手始めとして、元亀２年（１５７１）５月、伊勢長島一向一揆鎮定のために出兵したものの、この戦いで柴田勝家が負傷、氏家卜全が討死という敗退を喫した。一方の本願寺側では朝倉義景の娘が顕如の長子・教如に嫁すことが決まるなど堅牢な「信長包囲網」が形成されつつあり、信長の置かれた状況は苦しくなる一方だった。それでも９月には比叡山を焼き討ちにし、元亀３年（１５７２）の夏には浅井氏所領に軍勢を送るなどして牽制するなど、岐阜と京都を繋ぐ南近江の交通だけは確保している。
この年の秋、これらの動きを見て取った甲斐国の武田信玄が上洛を開始する。１２月、武田勢行軍進路の三河国において徳川・織田連合軍が敗れた（三方ヶ原の合戦）ことによって、徳川・織田両氏の命運は風前の灯火となるかと思われたが、翌元亀４年（＝天正元年：１５７３）に信玄が病没する。これにより武田勢が甲斐国へと撤兵したことで、一時的ではあれ、信長は虎口を脱することができた。ここに突破口を見出した信長は７月、「信長包囲網」の首謀者のひとりである足利義昭を追放すると、攻勢に出たのである。
息を吹き返した信長は朝倉氏・浅井氏と個別に討滅し（朝倉征伐：その２、小谷城の戦い：その２）、包囲網を瓦解させることに成功した。こうして拠るところの少なくなった本願寺は、１１月に信長と講和するが再び両者の関係は悪化するに至る。
信長が本格的に伊勢国長島の一揆鎮定に乗り出すのは天正２年（１５７４）７月である。織田勢は水軍で４方向からの一斉攻撃を加え、滝川一益・織田信雄・織田信孝以下の諸将は篠橋・大鳥居・屋長島・中江・長島の５つの城に立て籠もる一揆勢を各個撃破していった（伊勢長島一向一揆：その３）。この長島での戦いは、多数の一門（一族）衆を失うという悲運もあったが、全般的に織田勢優勢のまま展開された。最後まで抵抗した中江・屋長島の両城は、織田勢が幾重にも巡らせた柵の中に四方から火を放たれ、男女２万人が生きながら焼き殺されるという、酸鼻を極める制裁を受けた。
翌天正３年（１５７５）５月に長篠の合戦で武田勝頼勢を撃破した信長は、８月１２日、越前国の一向一揆討伐に進発した。１５日に先陣が木芽峠を越え、虎杖城・火燧ヶ城の一揆勢は越前国府中へと向けて敗走。この討伐戦でも３万や４万ともいわれる門徒衆の殺戮が行われ、越前国における一向一揆は壊滅（越前一向一揆）。信長が京都奉行の村井定勝に「府中は死骸ばかりにて、一円あき所なく候、見せたく候」との戦勝報告を宛てたのはこのときのことである。
伊勢国長島に続く越前国の一向一揆の敗北という結果、石山本願寺は加賀国の一向一揆と遮断されてしまい、こうなると手足をもぎ取られたも同然だった。これを受けて、１０月に至ると顕如は堺奉行の松井夕閑と４月に信長に降った三好康長（笑岩）を介して信長に講和を求めた。が、これは一時凌ぎの方策だったようで、翌天正４年（１５７６）４月１４日、顕如は紀伊国から雑賀衆を呼び寄せるとともに、中国地方の雄・毛利氏や足利義昭との連携も強めていたのである。
この頃より信長は明智光秀・細川藤孝・荒木村重らに命じ、本格的に石山本願寺を攻めさせた。ここに５年にも及ぶ石山籠城戦が始まったのである。
この籠城戦において、本願寺を支援したのは毛利氏と雑賀衆、そして諸国の門徒たちである。７月頃より毛利勢の水軍は信長勢の水軍を壊滅させ（木津川沖の海戦）、海路より大坂湾から石山本願寺に食糧・武器・弾薬などの搬入を開始した。これに対し信長は翌天正５年（１５７７）２月、本願寺勢の補給基地となっていた紀伊国の雑賀衆を討つべく、京を出陣した。そして３月１５日に首領の鈴木重秀（孫市）らを降伏させたのである（雑賀征伐）。また、大坂湾における制海権を奪回するため、九鬼嘉隆に命じて作らせた大型の鉄船『日本丸』で雑賀水軍を打ち破り、１１月には毛利水軍をも蹴散らした（木津川沖の海戦：その２）。
天正６年（１５７８）２月、一度は織田氏に恭順の意向を示した播磨国三木城主・別所長治が、そして１０月には重臣の荒木村重が相次いで信長に叛旗を翻し、毛利氏・本願寺と同盟。さらに摂津国高槻城主・高山重友や同茨木城主・中川清秀もこの動きに呼応するという事態が起こる。
信長はまず、１１月に高山重友・中川清秀を降伏させ、翌天正７年（１５７９）９月に荒木村重の拠る摂津国有岡城、続いて天正８年（１５８０）１月に別所長治の三木城を落としてこの難事を切り抜けた。
この頃になると信長も顕如も、戦局や諸大名の動向などの情勢に応じて和戦両様の構えになっていたようである。また、日時の経過とともに石山籠城軍にも疲労の色が濃くなっていった。毛利氏は陸路より羽柴秀吉が中国地方の経略に乗り出していたため、本願寺を援助することも難しくなっていた。また、前年（１５７９）８月に柴田勝家が加賀を制圧、本願寺の領国が潰えたことの影響も無視できないだろう。
天正７年１２月下旬より、勅使の下向による和睦の斡旋が勧められていたが、信長は８年３月１７日、顕如に降伏条件を提示した。条件は、石山よりの退去である。顕如がこの講和条件を受け入れ、双方が内容を確認の上で朝廷に誓詞を入れたのは翌月、閏３月５日のことであった。
顕如が石山本願寺を退去し、紀伊国鷺ノ森に移ったのは４月９日である。だが、講和に反対していた教如はその後も籠城を続けて信長に抵抗の姿勢を見せ続けた。しかしこの教如も７月１７日に至って信長の講和条件を容れ、８月２日には石山の地をあとにした。ここに石山合戦は１０年余にしてようやく終息したのである。
なお、教如らが退去したあとに火が発し、石山本願寺は全寺域を焼失した。自然発火とも、放火ともいわれている。